Guido Levi*  e Gabriel Oselka**
(Artigo originalmente publicado na Revista Imunizações, editada pela Associação Brasileira de Imunizações)

Na década de 90 do século passado ocorreram na França alguns relatos anedóticos sugerindo uma possível ligação entre a vacina contra a hepatite B (VHB) e o aparecimento de novos casos ou de reativações de esclerose múltipla (EM). Mesmo sem evidência científica que corroborasse essa possibilidade, devido a pressões políticas a vacinação obrigatória de adolescentes nas escolas francesas foi então suspensa, embora continuando a imunização de crianças e adultos de alto risco (1,2). Com isso, nesse país menos da metade das crianças e adolescentes tinham completado, em 2002, o esquema básico de três doses de VHB (3).

Para contrabalançar o impacto negativo decorrente da divulgação na imprensa leiga desses relatos desfavoráveis à vacina e com vistas a tranquilizar a opinião pública de maneira a permitir a retomada dos programas vacinais, foram rapidamente providenciadas algumas análises. Números expressivos tornaram-se então disponíveis. Verificou-se, por exemplo, que o uso mundial de mais de um bilhão de doses de vacina de hepatite B não resultou em qualquer aumento de incidência de EM ou outras doenças desmielinizantes, como seria de se esperar caso houvesse uma conexão causal (1). O Comitê Nacional de Vigilância Farmacológica da França estudou receptores de mais de 60 milhões de doses da vacina, no período de 1989 a 1997 e verificou que a frequencia da doença neurológica, incluindo a EM, foi menor nesse grupo que na população geral (0,6/100.000 vacinados versus 1-3/100.000 na população geral) (1).

Estudos de seqüenciamento genético não mostraram similaridade entre a vacina de hepatite B e a proteína básica de mielina, o que fala contra a hipótese de “mimetismo molecular” pela qual a similaridade estrutural da vacina da hepatite B com a mielina levaria à formação de anticorpos antimielina (4). Em 1998, um painel de especialistas organizado pelo Centro de Controle e Prevenção de doenças dos Estados Unidos (CDC) não encontrou evidência de ligação entre a vacina da hepatite B e a EM. Além disso, a incidência geográfica e a prevalência de hepatite B são opostas às de EM, com as mais altas taxas de EM e as mais baixas de hepatite B na Escandinávia e norte da Europa, ocorrendo exatamente o oposto na Ásia e África subsahariana.

Daí autores, como Zuckerman (2), sugerirem que, se o vírus da hepatite B não causa EM seria muito improvável que a vacina preparada com proteína de sua superfície pudesse fazê-lo.

No entanto, por causa da preocupação pública e mesmo de alguns cientistas respeitados, como Hernán, foram então efetuados estudos de larga escala para a obtenção de dados ainda mais esclarecedores.

Os relatos que originaram inicialmente as preocupações com a possível relação entre EM e vacina de hepatite B (5-9) foram bastante criticados pela sua metodologia: imprecisões na definição de casos e da análise cronológica, falta de validação da situação vacinal e poder estatístico reduzido (10).

De fato, os números desses relatos iniciais são pouco expressivos. O primeiro, de Herrolen e cols.(5) referia-se a somente dois pacientes com diagnóstico de EM seis semanas após a administração da vacina recombinante. Um já tinha diagnóstico anterior de Em, e ambos apresentaram haplotipos HLA DR2 e B7, associados com EM. Os autores reconhecem não ter estabelecido um vínculo causal, porém sugerem evitar a vacinação contra a hepatite B em pacientes já diagnosticados com EM.

A seguir surgem mais duas publicações (6,8) também com casuísticas pequenas, 25 e oito casos, respectivamente. Os autores do segundo trabalho Tourbah e cols.(8), também reconhecem não ter podido estabelecer um vínculo causal, de desencadeamento ou precipitação, entre as imunizações e os quadros encefalíticos, limitando-se  a sugerir que a vacinação contra a hepatite B deve ser evitada em pacientes com história pessoal ou familiar de possível doença inflamatória ou desmielinizante do sistema nervoso central (SNC).

Como já frisamos anteriormente, o pânico causado pela ampliação dessas informações pela imprensa leiga e o risco de possível prejuízo conseqüente para os programas de vacinação contra a hepatite, levaram numerosos pesquisadores a efetuar amplos estudos.
Inicialmente foram analisados os dados de vigilância pós-marketing dos Estados Unidos, em 1987 e 1996, e do Canadá, em 1992. Não foram verificadas incidências aumentadas de EM ou outras doenças neurológicas. O mesmo foi observado na França e nos outros países: Austrália, Bélgica, Alemanha, Índia e Reino Unido (11).

A seguir tornaram-se disponíveis dois estudos de larga escala que também não encontraram associação significativa entre a vacinação contra a hepatite B e o EM. O primeiro, de Confavreux e cols. (12) analisou os dados da Database Européia de EM. Estudando os pacientes que apresentaram recaídas da doença entre 1993 e 1997, não encontraram aumento de risco em curto prazo de recaídas associadas com a vacinação contra hepatite B. O mesmo foi verificado em amplo estudo com população feminina dos Estados Unidos, por Ascherio e cols. (13).

Outros estudos, inclusive prospectivos (De Stefano e cols. (14)), vieram acrescentar novos dados, sempre contra a evidência de vínculo causal entre EM e imunização contra hepatite B. A maioria dessas observações, no entanto, apresentou períodos de controle relativamente curtos, muitos de até dois meses, algumas com mais de um ano.

No entanto, em 2004, Hernan e cols. (15), em estudo prospectivo, relataram aumento na incidência de EM quando o período de observação era ampliado para três anos. Isso levou ao desenvolvimento de novos estudos, agora com três ou mais anos de observação pós-vacinal. Mikaeloff e cols. (16) analisaram os dados do KIDSEP (French Kid Esclerose, em Plaques) e investigaram se a vacinação contra a hepatite após um primeiro episódio de desmielinização inflamatória aguda do SNC aumentava o risco de conversão para EM.

Seguiram 356 crianças por período médio de 5,8 anos. O risco relativo até três anos após a imunização foi de 0,78 e durante qualquer período de 1,09. Concluíram não haver aparente risco na vacinação, embora não pudessem excluir um pequeno aumento dessa possibilidade. Esse mesmo grupo publicou a seguir (17) observação em que 143 pacientes com EM foram cotejados com 1.122 controles: até três anos após a imunização contra a hepatite B não houve aumento no risco de primeiro episódio de EM.

Ozabkas e cols. (18) compararam 11 pacientes com EM cujos primeiros sintomas apareceram após vacinação contra hepatite B (grupo I) com 71 pacientes com EM nunca vacinados contra essa doença (grupo II e 20 controles sadios (grupo C). Nos grupos I e II, HLA-DR2 foi mais freqüente que no grupo dos sadios. Consideraram que isso reflete o papel geral do HLA na patogênese da Em, porém que a apresentação antigênica por HLA diferente não está envolvida no desenvolvimento de EM após imunização contra hepatite B.

Como não encontraram diferenças nos aspectos clínicos entre grupos I e II, concluíram que a vacinação contra hepatite B é segura em pacientes com EM e não está envolvida no aparecimento dessa patologia.

De Steano e Weintraub (9) compararam os riscos associados com a vacinação contra hepatite B até três anos depois e com mais de três anos ou nunca vacinados, e não encontraram relação em EM e vacinação contra a hepatite B. Concluem que pode haver muitas razões para novos estudos prospectivos de riscos para a EM, mas uma possível associação com a vacinada hepatite B não deveria ser uma consideração primária para isso.

Para encerrar vale à pena citar um estudo somente indiretamente relacionado com o tema.
Hernan e cols. (20), revendo várias databases de 1966 a 2005, verificaram que o risco relativo de EM associado com a história de vacinação antitetânica foi de 0,67, e concluíram que a imunização contra o tétano está ligada a menor risco de EM. Embora reconheçam não conhecer os mecanismos biológicos relacionados com essa possibilidade, levantaram a hipótese de que o toxóide tetânico possa levar a uma mudança de resposta aos estímulos ambientais de Th1 para Th2, mudança esta que poderia ser benéfica em termos de EM.

Bibliografia
1.    http://www.esclerosemultipla.wordpress.com/2006/03/20
2.    Zuckerman AJ. Safety of hepatitis B vaccines. Travel medicine and infectious diseases 2004;2:81-4.
3.    Mikaeloff Y, Caridade G, Rossier M, Suissa S, Tardieu, M.Hepatitis B vaccination and the risk of childhood onset multiple sclerosis. Arch Pediatr Adolesc Med 2007; 161:1176-82.
4.    Emini EA, Ellis RW, Miller WJ, McAleer WJ, et al. Production and immunologic analysis of recombinant hepatitis B vaccine. J Infection. 1986;13 Suppl A:3-9.
5.    Herroelen L, De Keyster J, Ebinger G. Central-nervous-system demyelination after immunization with recombinant hepatitis B vaccine. Lancet 1991;338:1174-5
6.    Gout O, Théodorou I, Liblau R, et al. Central nervous system demyelination after recombinant hepatitis B vaccination: reporto f 25 cases. Neurology 1997;48:A424
7.    Gout O, Lyon-Caen O.  Sclérose em plaques et vaccination contre le virus de l’hepatite B. Ver Neurol (Paris
8.    Tourbah A, Gout O, Liblau nR, ET al. Encephalitis after hepatitis B vaccination: recurrent disseminated encephalitis or MS? Neurology 1999; 53:396-401.
9.    Konstatinou D, Paschalis C,Maraziotis T, Dimopoulos P, et al. Two episodes of leukoencephalitis associated with recombinat hepatitis B vaccination in a single patient. Clin Inf Dis 2001;33:1772-3.
10.    Herman MA, Jick SS. Hepatitis B vaccination and multiple sclerosis: the jury is still out. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2006;15:653-5.
11.    Weekly WHO Epidemiological record. Expanded Programme on Immunization (EPI). Lack of evidence that hepatitis B vaccine causes multiple sclerosis 1997;72:149-52.
12.    Confavreux C, Suissa S, Saddier P, Bourdes V, Vukusic S. Vaccination and the risk of relapse in Multiple Sclerosis. N. Engl J Med 2001;344:319-26.
13.    Ascherio A, Zhang SM, Hernan MA, Olek MJ, et al. Hepatites B vaccination and risk of multiple sclerosis. N Engl J Med 2001 2001;344:327-32.
14.    De Stefano F, Weintraub ES, Chen RT. Recombinant hepatitis B vaccine and the risk of multiple sclerosis: a prospective study (letter), Neurology 2005;64:1317-8.
15.    Herman MA, Jick SS, Olek MJ, Jick H. Recombinant hepatitis B vaccine and the risk of multiple sclerosis: a prospective study. Neurology 2004;63:838-42.
16.    Mikaeloff Y, Caridade G, Assi S, Tardieu M, Suissa S. Hepatitis B vaccine and risk of relapse after a first childhood episode of CNS inflammatory demyelination. Brain 2007;130:105-10.
17.    Mikaeloff Y, Caridade G, Rossier M, Suissa S, Tardieu M. Gepatitis B vaccination and the risk of child hood – onset multiple sclerosis. Arch Pediatr Adolesc Med 2007;161:1176-82.
18.    Ozabkas S, Idiman E, Yulug B, Pakoz B, et al. Development of multiple sclerosis after vaccination against hepatitis B: a study based on human leucocyte antigen haplotyper. Tissue Antigens 2006; 68:235-8.
19.    De Stefano F, Weintraub ES. Hepatitis B vaccination and risk of multiple sclerosis. Pharmacoepidemiol Drug Saf  2007;16:705-8.
20.    Herman MA, Alonso A, Hernandez-Diaz S. Tetanus vaccination and risk of multiple sclerosis – a systematic review. Neurology 2006;67:212-5.

* Guido Levi  - Primeiro-secretário da Associação Brasileira de Imunizações. Médico-chefe da Seção de Diagnóstico e Tratamento do Serviço de Doenças Transmissíveis do Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo. Médico da Clínica Especializada em Doenças Infecciosas e Parasitárias e em Imunizações (CEDIPI), São Paulo.

** Gabriel Oselka – Presidente da Comissão Permanente de Assessoramento em Imunizações, da Secretaria de Estado da Saúde de São Paulo. Médico da Clínica Especializada em doenças Infecciosas e Parasitárias e em Imunizações (CEDIPI), São Paulo.